Duke Nukem, die lebende Spielelegende meldet sich zurück und lässt es wieder gehörig krachen! 14 Jahre ist es her, seitdem der Duke die Aliens weinend zurück zu ihren Mutterschiffen geschickt hat und der Erde sowie seinen Babes den Allerwertesten gerettet hat.
Und was macht der größte Held der Menschheit nach getaner Arbeit? Ganz klar: Er lässt es sich gut gehen. Als Poker Ass, Astronaut, Mount Everest Rekord Besteiger, Casinobesitzer oder gern gesehener Talk Show Gast hat sich Duke die Zeit vertrieben, doch faul und fett ist er dabei nie geworden. Ganz im Gegenteil: Dank seiner phänomenalen „Vitaminpillen“ ist der Duke in Bestform und das muss er auch sein, denn die Aliens sind zurück und sinnen auf Rache!
Während er von seinen Babes in seinem Penthouse in Las Vegas verwöhnt wird, bricht plötzlich die Hölle los! Schweinebullen und allerlei anderes fieses Aliengesocks steigen aus den Mutterschiffen und entführen reihenweise die schärfsten Bräute der Stadt und was noch viel schwerer wiegt: Sie haben Duke´s Bier leergesoffen! Das geht gar nicht! Mit einer Stink Wut im Bauch schnappt sich Duke seine Knarre und macht sich auf, mal wieder ein paar Arschtritte zu verteilen…